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白泽专栏

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十年巨变!5年生存率不足5%致命脑瘤,迎来免疫治疗曙光



胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的一种脑瘤,也是当之无愧的最致命的癌症之一。平均生存期仅1年,五年生存率不足5%。对于这种肿瘤,目前没有任何治愈方法,治疗很困难,主要是因为以下五个原因。


进展速度极快

胶质母细胞瘤的增长速度远远超过了大部分常见癌症。在一项研究中,未经治疗的胶质母细胞瘤的生长率为每天1.4%,等效倍增时间为49.6天。相比之下,乳腺癌的平均倍增时间至少为50至200天。


早期扩散

和其他癌症形成肿块不同,胶质母细胞瘤在早期就会沿大脑中的白质蔓延,因此很难确定肿瘤实际扩散的程度,这意味着要想完全切除几乎是不可能的。


异质性强

近两年,各类癌症的靶向治疗取得重大进展,因为大部分癌症生长通常受一种或一组特定基因突变的“驱动”而发生。而胶质母细胞瘤的生长通常是由癌细胞中的多种异常基因驱动的,因此只阻断一个途径,肿瘤会通过其他途径继续生长。


不一致性

即便在同一位患者胶质母细胞瘤中也存在高度的不一致性,这意味着原发肿瘤的基因突变可能与复发时的突变基因完全不同,肿瘤不断发展出新的突变,因此不断出现对治疗的抵抗,初始治疗方案和复发治疗方式可能完全不同。


血脑屏障

血-脑屏障是防止细菌病毒入侵大脑的有效屏障,但同时也会使许多治疗药物难以或不可能到达大脑。因此,近三十年来没有一款新药获批,唯一可用的脑瘤药物就是替莫唑胺。


更为不幸的是,胶质母细胞瘤的复发几率高达100%,一旦复发,治疗的选择非常有限,并且治疗效果也并不理想。


近十年,脑胶质瘤的免疫治疗(1.免疫检查点抑制剂;2.过继性细胞免疫疗法;3.治疗性疫苗;4.溶瘤病毒)取得了前所未有的进展,在给病友们来了全新的生存希望。


免疫治疗


胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤,这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞,大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统,会阻碍T细胞进入大脑组织,想要这些免疫细胞产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。因此“抗癌神药”PD-1也对它束手无策,科学家们一直在寻找有效的免疫治疗手段攻破这一瓶颈。


一、免疫检查点抑制剂 | 首次证实:术前接受PD-1治疗可使生存期翻倍!


来自Dana-Farber癌症研究所和加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一项新研究表明:如果在手术前的新辅助治疗中给予免疫治疗可能效果最好。


随机研究包括35名患者,结果令人鼓舞,在手术前后接受免疫治疗药物治疗,复发性胶质母细胞瘤患者的寿命几乎是手术后接受免疫治疗药物的患者的两倍!


该研究即将发表在3月份的国际重磅期刊《Nature Medicine》上。结果显示:手术前后接受PD-1(Keytruda,pembrolizumab,可瑞达)新辅助治疗的患者的中位总生存期为13.7个月(417天),而仅接受PD-1(Keytruda,pembrolizumab,可瑞达)辅助(术后)治疗组患者为7.5个月(228天)。


二、脑瘤疫苗|生存期翻倍!新型脑瘤疫苗SurvaxM横空出世


SurVaxM,也称为SVN53-67 / M57-KLH肽疫苗,是一种免疫疗法,已在I期研究中在恶性神经胶质瘤患者中证明了安全性和耐受性。



一项正在进行的Ⅱ期临床研究的最新结果表明,免疫疗法SurVaxM疫苗即使在最难治疗的患者亚组中也具有安全性,良好的耐受性,并且能够延长生存期。接受SurVaxM的患者的中位总体生存时间为30.5个月,而接受标准护理的患者为14.8个月。翻了一倍多。这是一种合成疫苗,是由天然氨基酸制成的,并且在产生免疫反应时会分解,因此副作用很小。


三、脑瘤疫苗|AV-GMB-1疫苗重磅问世!15个月总生存率达76%!


2020年4月8日,新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布,研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。 


接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%,而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明,接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%,疗效格外显著。


AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗,旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞。这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息,注射后,将抗原信息传递给T细胞,激发起杀瘤活性。针对患者的自体疫苗虽然在逻辑上很复杂,但是是一种可行的方法,能够与替莫唑胺和放射治疗同时进行;也可以从化疗和放疗中恢复后再注射AV-GBM-1疫苗。患者如果能够成功进行单科白细胞收集,则年龄在70岁以下都有资格参加研究。



四、脑瘤疫苗|有望获批上市-新诊断胶质瘤DCVax-L疫苗


生物科技公司Northwest Biotherapeutics的DCVax®-L疫苗相信大多脑瘤患者都不陌生。


此前公布的III期临床研究的中期试验数据。入组临床超过三年的患者中,67例(30%)存活超过30个月,44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时,参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。至今,DCVax-L的临床试验已经进行了长达12年,第一名患者入组于12年前,最后一名患者入组于5年前。


五、溶瘤病毒|出现完全缓解!FDA授予PVSRIPO溶瘤病毒突破性治疗指定称号


美国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒(PVSRIPO),显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)上,引起了医学界广泛关注。截止2018年3月20日,8名患者对治疗产生治疗应答,2名患者的脑胶质瘤病灶完全消失,达到了完全缓解!2016年,FDA授予了这款溶瘤病毒疗法突破性治疗指定称号。




六、溶瘤病毒|FDA授予DNX-2401溶瘤病毒孤儿药称号


2014年FDA授予DNX-2401(tasadenoturev)孤儿药称号。DNX-2401(tasadenoturev)是一种改良的普通感冒病毒,可选择性靶向并杀死癌细胞。DNX-2401在十多年的科学和临床研究中已经显示出强大的功效和安全性,包括针对多种肿瘤类型的临床研究。


DNX-2401的独特特性使其兼具安全性和有效性。

  • 新机制:溶瘤免疫疗法可杀死肿瘤细胞并触发抗肿瘤免疫反应

  • 多功能性:个体化疗法可针对多种癌症进行设计

  • 出色的安全性:在多个临床研究中均得到证明

  • 组合性:出色的安全性和易用性使其适合与多种药物组合治疗



2020年11月20日,DNAtrix刚刚公布了其2期CAPTIVE研究结果,这项研究评估了DNX-2401(tasadenoturev)和pembrolizumab治疗复发性胶质母细胞瘤( GBM)的效果。结果显示,联合疗法的平均总生存期为12.5个月,与护理剂,洛莫司汀和替莫唑胺标准的历史基准相比非常有利。


七、CAR-T疗法|曙光初现,国内已开展


2016年12月,NEJM曾报道过1例利用CAR-T技术治疗脑胶质瘤的案例。一名50岁的男性,确诊为高级别脑胶质瘤,先后做了手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗,6个月后疾病复发。这时他参加了一项临床试验,接受靶向IL13Rα2的CAR-T治疗。


主管医生通过核磁共振检查发现:这位病友脑部有5个病灶;因此,先通过手术切掉其中的三个大的,还剩下两个较小的由于位置深,无法切除。主管医生就给他的病灶处直接插了一个管子,然后通过这个管子,把CAR-T细胞打了进去,分3个批次,进行了多次的细胞回输。最终,肿瘤完全消失,疗效维持了8个月左右。



未来已来!胶质瘤患者迎来长生存希望!


相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性胶质母细胞瘤,而且本文中提到的各类新的研究也不会止步于此,我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果。


文章转载自“环宇达康”

如有侵权,请联系删除


参考资料:
1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6173734/

2.Ahluwalia MS,Reardon DA,Abad AP,Curry WT,Wong ET,Belal A,Qu J,Mogensen K,Schilero C,Hutson A,Casucci D等。新诊断的胶质母细胞瘤中具有标准疗法的SurVaxM:II期试验更新。J Clin Oncol 37,2019(增刊;摘要2016)。DOI:
10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.2016 [ASCO会议库 ]

3.https://www.oncozine.com/large-phase-ii-study-to-investigate-survaxm-in-glioblastoma-in-china-and-u-s/

4.https://www.curetoday.com/articles/clinical-trial-investigating-an-immunotherapy-vaccine-for-patients-with-gbm-to-open-in-2020

5.https://abcnews.go.com/Health/researchers-poliovirus-treat-brain-cancer/story?id=56199145

6.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716435

7.https://meyercancer.weill.cornell.edu/news/2016-05-18/humans-new-york-mark-souweidane

8.https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2018/statement-senator-mccain-passing

9.https://www.mdpi.com/1424-8247/13/11/389/htm