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白泽专栏

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实体瘤小鼠100%存活!凶恶乳腺癌类型迎来最新免疫治疗突破



三阴性乳腺癌是所有乳腺癌分型中治疗和预后相对较差的分型,可以说是最凶恶的乳腺类型之一,5年生存率也远低于其他类型乳腺癌。而在继手术和放化疗之后,免疫疗法或许是一种新的治疗途径。


放化疗能够快速杀死癌细胞,但也会“误伤”体内其他健康细胞。而免疫疗法相对“先进”的多,它可以作用于患者的免疫系统产生持续的抗癌反应,不仅着眼于“当下”的治疗,还可以依靠持续的免疫反应在“未来”起到抗癌效应。


最近《Nature Communications》发表了一项新的研究,对患有侵袭性三阴性乳腺癌的小鼠注射一种能够将化疗的抗癌能力和免疫疗法的长期疗效合二为一的癌症疫苗,在小鼠癌症模型实验中完全保护了小鼠,实验组小鼠100%存活,没有出现疾病复发!


图片来源:《Nature Communications》官网


这么好的癌症疫苗,是如何产生治疗效果的呢?


疫苗拆解,从散装到整合


其实癌症疫苗从2009年开始便陆续应用在实体肿瘤中。癌症疫苗主要由肿瘤抗原和免疫刺激物(佐剂)构成,然后将这两种物质用生物材料包裹起来,制作成特定的分子结构,保证效力的同时,还要便于注射后被巨噬细胞发现并吞噬,以发挥治疗作用。


在该研究的疫苗中,研究人员发现了一种叫做粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的蛋白质分子,GM-CSF可以刺激DC细胞的发育和聚集,促使DC细胞从肿瘤那里获取肿瘤抗原,并将肿瘤抗原“转交”给淋巴结和脾脏中的T细胞,“训练”我们身体的免疫器官充分“认识”癌细胞这个入侵者的真实面目,从而引发免疫反应。


(这个黄色的就像树突细胞,将肿瘤中提取出的抗原带到淋巴结和脾脏中的T细胞,“训练”T细胞对肿瘤进行免疫攻击)


此外,研究人员还发现,化疗药物阿霉素(Dox)附着在一种名叫iRGD肽上面,凭借iRGD肽可以穿透肿瘤的能力,打入肿瘤内部,从而杀死肿瘤。因此,研究人员将处理后的Dox-iRGD肽和GM-CSF一并加入到疫苗里,包裹上海藻酸水凝胶之后,该疫苗便初步制作完毕。


疫苗初见成效,加强实验迎来意外之喜


令人惊喜的是,患有三阴性乳腺癌的小鼠在注射疫苗后,癌细胞死亡,并且肺转移减少等表现。进一步分析显示,疫苗支架结构上积累了大量DC细胞,这证明疫苗的免疫部分和化疗部分在注射后成功保持了治疗活性。


研究人员接着尝试在疫苗中添加第三种成分——CpG,这是一种已知能增强免疫反应的人工合成细菌DNA序列。效果也出乎意料的好,与未接种疫苗的小鼠相比,接种了含有该添加剂疫苗的小鼠肿瘤生长明显较慢,存活时间较长。那么,添加三种成分的疫苗和添加两种成分的疫苗对比未接受疫苗注射的小鼠,它们的免疫反应如何呢?


为了得出这一答案,研究人员提取并分析了小鼠的淋巴结和脾脏细胞。有趣的是,接受三种成分疫苗注射的小鼠,从淋巴结提取的T细胞中有14%对肿瘤细胞产生了免疫反应,表明T细胞已经在树突细胞的帮助下,认清癌细胞的真面目,将癌细胞作为“战斗目标”。相比之下,接受两种成分疫苗注射的小鼠,T细胞只有5.3%的反应率;未接受疫苗的小鼠,T细胞反应率仅仅只有2.4%。此外,在注射疫苗后12天给予“加强”剂量的疫苗,还将进一步延长小鼠的生存时间。


(左:当化疗阿霉素Dox与肿瘤浸润分子iRGD结合时,它有效地浸润三阴性乳腺癌肿瘤(蓝色)以攻击它们。右:没有iRGD修饰的Dox没有浸润到肿瘤中)


这个结果证明疫苗可以通过激活自身免疫系统达到抗肿瘤的效果。不过,疫苗是如何影响肿瘤的局部微环境呢?要知道,三阴性乳腺癌的“强悍”之处,就是能在肿瘤周围形成阻止发生免疫的“保护圈”,疫苗是怎样打破“保护圈”,产生免疫反应的呢?


研究分析显示,通过注射含有GM-CSF、Dox-iRGD和CpG三种成分的疫苗,肿瘤细胞表面的钙网蛋白含量增加,这是肿瘤细胞死亡的一个指标。同时,小鼠体内出现更多的促炎巨噬细胞,这是一种能够提高抗癌活性、延长生存时间的白细胞。


还有一个意外之喜。研究人员发现,疫苗增加了肿瘤细胞表面蛋白PD-L1。癌细胞正是利用这个蛋白来逃避体内的免疫检测的!既然发现了癌细胞躲避免疫系统检测的方式,在疫苗中添加抗PD -1抑制剂或许将阻止癌细胞逃避检测,提高免疫系统抗癌的有效性。


结合PD-1抑制剂,治疗效果达到最优


有了意外发现,研究人员进行进一步实验。他们将含有三种成分的疫苗注射进小鼠体内,然后注射抗PD-1抑制剂药物。对比疫苗+抗PD-1联合治疗组、单独使用抗PD-1治疗组以及未治疗组的结果发现,联合治疗组的小鼠肿瘤大小和数量显著减少,中位存活时间为40天;单独使用抗PD-1治疗组的小鼠,中位存活时间为28天;未治疗组的小鼠仅生存27天。这种协同作用表明,癌症疫苗最好与免疫检查点抑制剂疗法联合使用。


守得云开,癌症疫苗或将取得更大进展


为了模拟癌症疫苗用于人类患者的治疗效果,研究小组还测试了该疫苗防止肿瘤复发的能力。研究人员切除了小鼠身上的乳腺癌肿瘤,然后注射了含有三种成分的疫苗,结果发现,注射疫苗后肿瘤复发率显著降低,肿瘤生长速度明显减缓,小鼠生存率获得提高。再次给小鼠注射癌细胞后发现,接种过癌症疫苗的小鼠达到100%存活,没有发生转移,而未接受治疗的小鼠均死于癌症。


参与该研究的穆尼博士表示,“该疫苗不仅激活了原位肿瘤特异性TAAs的DC细胞,还重塑了肿瘤微环境,使自身免疫细胞更容易接近肿瘤。此后,在免疫系统中形成一种免疫记忆,防止癌症进一步复发。”


目前,该团队正在探索如何将化疗和癌症疫苗结合应用,并且希望能够进一步优化这个疫苗的结构,使其能够进入临床前试验,最终用于人类患者。相信不久的将来,将会有更多的免疫疗法落地,为更多癌症患者带来生存获益。


参考资料:

1.Biomaterial-based cancer vaccine combines chemo and immunotherapy to treat triple-negative breast cancer

2.Biomaterial-based scaffold for in situ chemo-immunotherapy to treat poorly immunogenic tumors